اسیدهای کربوکسیلیک (R–COOH) را می‌توان از طیف گسترده‌ای از مواد آغازگر تولید کرد. انتخاب مسیر به گروه‌های عاملی حساس، مقیاس، پایداری محصول، ایمنی و هزینه بستگی دارد. پایین‌دست‌ترین مرحله تقریباً همیشه تشکیل R–COO⁻ و سپس اسیدی‌سازی (HCl رقیق/H₂SO₄ رقیق) برای گرفتن R–COOH است.
۱) اکسایش الکل‌های نوع اول و آلدهیدها
هدف: R–CH₂OH یا R–CHO ⟶ R–COOH
- مواد اکسنده کلاسیک: KMnO₄ (آبی/قلیایی، گرم)، Jones (CrO₃/H₂SO₄, Acetone)، H₂Cr₂O₇.
- گزینشی/سازگارتر: Pinnick (NaClO₂/NaH₂PO₄/۲-MeTHF یا t-BuOH/H₂O)، Oxone/NaClO، TEMPO/NaClO (الکل → آلدهید) سپس
- بنزیلیک/آلیلیک: KMnO₄ یا Na₂Cr₂O₇ به خوبی تا اسید پیش می‌روند.
نکته عملی: حضور پیوند دوگانه و گروه‌های حساس را با اکسنده‌های ملایم‌تر (Pinnick) حفظ کنید. MnO₂ قهوه‌ای را پس از واکنش با فیلتر داغ حذف کنید.
۲) هیدرولیز نیتریل‌ها
هدف: R–CN ⟶ R–CONH₂ ⟶ R–COOH
- شرایط اسیدی: H₂SO₄ یا HCl آبی، ریفلاکس.
- شرایط بازی: NaOH/KOH آبی، ریفلاکس؛ ابتدا R–COO⁻ تشکیل می‌شود، سپس اسیدی‌سازی.
- مزیت: تحمل بالای گروه‌های عاملی، خوراک ارزان.
کاربرد: تهیه اسیدهای آلیفاتیک و آروماتیک با زنجیره دلخواه (از آلکیل‌هالید ⟶ نیتریل با KCN).
۳) کربوکسیلاسیون با CO₂ (Grignard/organolithium)
هدف: R–X ⟶ R–MgX یا R–Li ⟶ R–COOH
- روش: R–MgX + CO₂ (یخ خشک/اتر) → R–COO–MgX؛ سپس اسیدی‌سازی.
- دامنه: آلکیل، آریل، وینیل؛ با هالیدهای بنزیلیک بازده عالی.
- محدودیت: حساس به آب/اکسیژن؛ گروه‌های الکترون‌دوست می‌توانند دچار حمله شوند.
۴) هیدرولیز مشتقات کربوکسیلیک
هدف: مشتقات فعال ⟶ اسید
- استرها: R–COOR′ + H₂O ⇌ R–COOH + R′–OH
- اسیدی (Fischer): H₂SO₄ کاتالیتیک/ریفلاکس.
- بازی (صابون‌سازی): NaOH/EtOH → R–COO⁻؛ سپس اسیدی‌سازی.
- آمیدها: R–CONH₂ + H₂O → R–COOH (اسید/باز قوی، حرارت).
- انهیدرید/آسیل‌هالید: با آب به‌سرعت به اسید می‌رسند (مواظب گرمازا بودن!).
۵) اکسیداسیون جانشین‌های زنجیره جانبی آروماتیک
هدف: Ar–CH₃, Ar–CH₂R ⟶ Ar–COOH
- شرایط: KMnO₄/NaOH, Δ یا Na₂Cr₂O₇/H₂SO₄؛ بنزیل با حداقل یک H بنزیلیک.
مثال صنعتی/آزمایشگاهی: تولوئن → بنزوئیک اسید.
۶) شکافت اکسایشی آلکن‌ها و آلکین‌ها
هدف: C=C ⟶ اسیدها/کتون‌ها (بسته به جانشینی)
- ازونولیز (O₃) + اکسایش: آلکن‌های انتهایی → اسید فرمیک/CO₂ + اسید مربوطه؛ داخلی → دو کربونیل که می‌توان اکسید کرد.
- KMnO₄ داغ/غلظت بالا: شکافت تا اسید (برای زنجیرهای جانبی مناسب).
۷) مسیرهای ویژه سنتزی
- سنتز مالونیک: دی‌استر مالونیک + R–X (SN2) → آلکیلاسیون؛ دکربوکسیلاسیون ⟶ R–CH₂–COOH (ساخت اسیدهای استیک جانشین‌دار).
- واکنش کانیزارو (برای آلدهیدهای بدون α-H): 2 R–CHO + OH⁻ → R–COO⁻ + R–CH₂OH؛ اسیدی‌سازی → R–COOH.
- کولبه–اشمیت (برای فنولات‌ها): NaOPh + CO₂ (فشار/حرارت) → سالیسیلات؛ سپس اسیدی‌سازی → سالیسیلیک اسید.
- اکسیداسیون انتخابی قند/الکل‌های چندعاملی: TEMPO/bleach یا HNO₃ ملایم.
۸) روش‌های صنعتی شاخص
- اسید استیک:
- کربونیلاسیون متانول (فرآیند Monsanto/Cativa: Rh/Ir, HI) → بازده و انتخاب‌پذیری بالا.
- اکسایش بوتان/اتیلن (کاتالیست‌های فلزی).
- اسید ترفتالیک: اکسایش p-زایلن با Co/Mn/Br در اسید استیک (هوای فشرده، ۱۷۵–۲۲۵ °C).
- اسید آکریلیک: اکسایش پروپیلن (Mo–V–W اکسیدها).
- اسید آدیپیک: اکسایش KA-oil (سیکلوهگزانول/اون)؛ مسیرهای سبزِ بیوکاتالیتیک رو به رشد.
انتخاب مسیر؛ یک نگاه تصمیم‌محور
| خوراک آغازگر | مسیر پیشنهادی | نکات کلیدی |
| الکل نوع اول/آلدهید | اکسایش (Pinnick/Jones/KMnO₄) | کنترل بیش‌اکسایش و گروه‌های حساس |
| هالید آلی/آریل | Grignard/Ar–MgX + CO₂ | نیازمند شرایط خشک/بی‌هوا |
| نیتریل | هیدرولیز اسیدی/بازی | اقتصادی، تحمل گروهی خوب |
| استر/آمید/انهیدرید | هیدرولیز | کارup ساده؛ گرمازا بودن را مدیریت کنید |
| آلکن/آلکین | ازونولیز + اکسایش یا KMnO₄ داغ | تعیین محصول وابسته به جانشینی |
| آلکیل‌آروماتیک | اکسایش زنجیره جانبی | دست‌کم یک H بنزیلیک لازم است |
نکات کارگاهی و تصفیه
- کار-آپ عمومی: کوئنچ ملایم، جداسازی فازها، اسیدی‌سازی تا pH≈۲، استخراج با EtOAc/MTBE، شست‌وشو با آب/بیکربنات/آب‌نمک، خشک‌کردن (Na₂SO₄/MgSO₄)، تغلیظ، تبلور/کروماتوگرافی.
- بو و ناخالصی‌ها: اسیدهای کوتاه‌زنجیر بودارند؛ تبلور مجدد (آب/اتانول) یا تبدیل موقت به اوره‌ها/آمیدها برای پالایش.
- ساختار تأیید: FT-IR (پهنه ۲۵۰۰–۳۳۰۰ cm⁻¹ و کربونیل ~۱۷۱۰–۱۷۴۰ cm⁻¹)، ¹H/¹³C-NMR (سیگنال کربونیل ~۱۷۵–۱۸۵ ppm)، تیتر اسیدیته.
ملاحظات ایمنی و محیط‌زیست
- اکسنده‌های قوی (Cr(VI), KMnO₄) خورنده/سمی هستند؛ مدیریت پسماند طبق دستورالعمل
- ازونولیز نیازمند دستگاه ازن‌خنثی‌کن و تهویه عالی است.
- Grignard/organolithium پیرولیتیک/آتش‌گیر؛ کار در بی‌هوا (N₂/Ar).
- تا حد امکان از مسیرهای سبز (Pinnick، الکترولیتیک CO₂، بیوکاتالیز) بهره بگیرید.
جمع‌بندی
- اگر خوراک در دسترس و حساس دارید: Pinnick برای آلدهیدها و هیدرولیز نیتریل معمولاً بهترین توازن بازده/گزینش/ایمنی را می‌دهند.
- برای آریل‌ها/بنزیلیک‌ها: اکسایش زنجیره جانبی سریع و تمیز است.
- برای مهندسی ساختار دقیق: Grignard + CO₂ یا سنتز مالونیک کنترل عالی بر جانشینی α فراهم می‌کند.